Leonard Simeon Leakey Hofstadter "Johnny Galecki"

Físico experimental. Obtiene su doctorado a los 24 años de edad. Si bien es mucho más sociable que Sheldon, al igual que Rajesh y Howard, nunca ha tenido éxito con las mujeres, pese a que de los cuatro es el único que ha tenido novias estables a lo largo de los capítulos de la serie, entre ellas la némesis de Sheldon: Leslie Winkle. Sus amigos lo fastidian diciéndole que morirá solo como ellos, pero él no se rinde y siempre trató de conquistar a su vecina Penny, de la cual recibía ambiguas respuestas hasta que finalmente inician una relación en la tercera temporada para sorpresa de sus amigos. Su mejor amigo es Sheldon, ya que aceptó vivir junto a él, le apasionan los cómics y los videojuegos. Además es intolerante a la lactosa y padece miopía.

Sheldon Lee Cooper "Jim Parsons"

Físico teorico. Fue un niño superdotado proveniente del este de Texas. Es brillante y extremadamente soberbio, algunas veces menciona que tiene un coeficiente intelectual de 187, tiene varios defectos de personalidad, como ineptitud social, absoluta falta de empatía, y es incapaz de detectar el sarcasmo, por todo esto se cree que sufre el Síndrome de Asperger, (aunque esto no está confirmado en la serie), además de tener trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad (TOC de la personalidad), tendencia a la vanidad, Hipocondría, etc. Además, es completamente incapaz de mentir y de guardar secretos. Su visión lógica de todas las situaciones que suceden a su al rededor le obliga a sacar conclusiones estrictamente científicas y por eso no está de acuerdo con las mentiras. Demuestra un genuino desinterés por el sexo, a excepción de tener en la tercera temporada un affair con la madre de Leonard. Suele ir vestido con un suéter y encima una camiseta con logotipos de superhéroes. Fan empedernido de Star Trek, en especial de Spock, haciendo creer a sus amigos que su aguda audición se debe a su oído Vulcano. Tiene dos "super-enemigos": Leslie Winkle y Barry Kripke, también se puede incluir dentro de su lista de enemigos a Wil Wheaton, con quien tiene una cuenta pendiente. Le gusta editar información de Wikipedia. Le gusta decir la palabra "Bazzinga" cuando hace bromas.

Penny "Kaley Cuoco"

Camarera y aspirante a actriz. Es la única amiga del sexo opuesto del grupo y la única que tiene un cociente intelectual normal. Es camarera en el famoso local "La fábrica de tartitas de queso" ("The Cheesecake Factory") y fue el amor platónico de Leonard durante las primeras temporadas, hasta que en la actualidad han comenzado una sorpresiva relación amorosa. No es muy inteligente pero sabe sacarse de apuros cuando es necesario. De cierta forma, Penny es quien intenta hacer la vida de sus amigos un poco más "normal", ya que se da cuenta de que 3 de ellos estan ansiosos de conocer personas y establecer relaciones sociales, (claro, a excepción de Sheldon). Penny los invita a fiestas, organizó una fiesta para Leonard, por lo general trata de que sus nuevos amigos conozcan más la vida de las personas normales, ya que ellos suelen ser exagerados y analizan demasiado sus desiciones. Sus relaciones sentimentales siempre han sido malas, ya que como ella las describe: "O sólo salgo con idiotas insensibles, o eran geniales y yo los convierto en idiotas insensibles". En un primer momento, intentó salir con Leonard pero ella misma se sentía menospreciada por éste y su mayor inteligencia,sin embargo en la tercera temporada comienza una relacion con él.

Howard Wolowitz "Simon Helberg"

Ingeniero aeroespacial, ha trabajado en un proyecto secreto de la NASA de eliminación de residuos, o como sus compañeros lo llaman "un váter espacial". Es judío y es una versión moderna de los Beatles: siempre viste ropa ajustada y psicodélica, ademas es alergico a los cacahuetes. Su mejor amigo es Raj y aún vive con su madre, aunque él siempre dice "mi madre vive conmigo". Cree que todas las mujeres se sienten atraídas por él, pero la realidad no puede ser más distinta. Es un poco pervertido. Además de lo anterior, es el único de los cuatro amigos que no tiene un doctorado (sólo tiene un máster), lo cual desata en las burlas de Sheldon. Siempre que puede intenta inútilmente ligar con Penny mediante piropos o insinuaciones subidas de tono o con cualquier linda mujer, lo cual hace que ellas sientan bastante repulsión por él. No obstante, a veces se han llevado bien o servido de ayuda mutuamente, por ejemplo, cuando Penny le pidió a Howard que mantuviese a Leonard alejado de su piso para prepararle una fiesta o cuando llevaron juntos a Sheldon al departamento de tráfico. Mantuvo con Leslie Winkle una relación basada en el sexo, pero ella lo abandonó. Actualmente, está saliendo con una compañera de Penny llamada Bernadette, con quien parece que lo único que tienen en común es el odio hacia sus respectivas madres.

Rajesh Ramayan Koothrappali "Kunal Nayyar"

Astrofísico. Este personaje representa el estereotipo de un hindú que reside en Estados Unidos. Su familia es muy rica y es quien menos problemas del grupo tendría si no fuera porque padece un raro trastorno (mutismo selectivo) que le impide hablar con las mujeres; sólo se comunica con ellas si está ebrio (o cree estarlo) o ha tomado una droga experimental, que lamentablemente le ocasiona graves efectos secundarios. Su mejor amigo es Howard, pese a que éste suele abandonarle para seguir a cualquier chica linda.

Leslie Winkle "Sara Gilbert"

 Física. Compañera de trabajo de Sheldon y Leonard. Satisface sus necesidades de índole sexual al principio con Leonard y posteriormente con Wolowitz. Odia a Sheldon por su arrogancia (en palabras del propio Sheldon, es su archienemiga), compitiendo todo el tiempo por demostrar quién es más inteligente. En varias ocasiones ha solucionado ecuaciones que Sheldon era incapaz de resolver.

Dra. Beverly Hofstadter "Christine Baranski"

La madre de Leonard. Es una neuróloga y psiquiatra insensible y pedante. Mantiene una relación extremadamente distante con Leonard pero se lleva bien con Sheldon, ya que comparten características de personalidad similares. Analiza psicológicamente a todos constantemente. Tuvo su aparición en los episodios The Maternal Capacitance y The Maternal Congruence.